C'est la question centrale du projet ETOPOCentre !  Ce projet débuté en 2020 et financé pour 4 ans par la Région Centre Val de Loire dans le cadre des ARD CVL Biomédicaments associe l'expertise de 4 acteurs de la région : l' unité de recherche Biomolécules et Biotechnologies Végétales de l'université de Tours, porteur du projet, le laboratoire Physiologie-Ecologie et Environnement, l'Institut de Chimie Organique et Analytique de l'université d'Orléans  et le groupe industriel Axyntis, spécialiste de la chimie fine en France dont les sites de production sont situés en Région Centre Val de Loire.

Depuis quelques années, un grand nombre de médicaments et plus spécifiquement des médicaments pour lutter contre le cancer sont indisponibles une partie de l'année, entrainant pour les patients un risque grave et immédiat. L' ANSM (Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et de produits de la santé) a récemment publié une liste de 450 médicaments essentiels à risque fort de pénurie.

Parmi eux, l'Etoposide, un médicament obtenu après modification chimique d'un composé naturel végétal, la podophyllotoxine.

Des médicaments obtenus exclusivement à partir des plantes

Les végétaux sont en effet grands producteurs de médicaments.  Mais s'ils en produisent, c'est malheureusement en très faible quantité ! De nombreuses molécules qu'on ne peut obtenir qu'en les extrayant des plantes sont utilisées pour soigner certains cancers mais aussi des maladies neurologiques ou encore des maladies infectieuses.  Concernant la podophyllotoxine, ce produit naturel a comme unique source commercialement exploitable une plante sauvage himalayenne, la pomme de mai, qui est donc récoltée de manière intense menaçant la plante de disparition.  

Un problème d'approvisionnement doublé d'un problème écologique donc...

Trouver une alternative de production

Et si la solution venait de plantes cultivées en Région Centre Val de Loire ? Les travaux menés par les chercheurs du projet ont permis de montrer que la pomme de mai produisait de la podophyllotoxine en transformant en plusieurs étapes un de ses composés la yatéine, qui est plus abondant naturellement dans la plante. Avec le concours de la société PMA28 (Eure-et-Loir)  qui a fourni les plantes, plusieurs espèces végétales cultivables en région Centre ont été analysées pour leur teneur en yatéine et le grand gagnant est.. le genévrier !

Une ressource renouvelable à croissance rapide qui permet donc d'obtenir facilement et en grande quantité une matière première nécessaire pour fabriquer la podophyllotoxine. 

Mais si le problème écologique semble résolu, reste à pouvoir transformer la yatéine en podophyllotoxine, ce que faisait la plante elle-même. 

La levure de Boulanger à la rescousse

Comment se substituer à la plante ?  Les chercheurs ont développé une approche novatrice qui utilise la levure de boulanger,  la même qui sert à faire le pain ! Ils ont identifié et transféré dans l’ADN de la levure, les morceaux d’ADN qui donnent la capacité à la plante, à partir de la yatéine de produire la podophyllotoxine. Les levures ainsi reprogrammées deviennent de vraies cellules-usines productrices de podophyllotoxine. Un procédé qu’on appelle la bioproduction permettant  ainsi de produire des médicaments d’origine végétale de façon totalement indépendante de la plante. Un succès central et innovant du projet qui ouvre des perspectives futures pour la production d'autres médicaments essentiels d'origine végétal.

Une fois la podophyllotoxine produite par les levures, il suffit de l'extraire et la modifier ensuite chimiquement pour obtenir l'Etoposide, un procédé parfaitement maitrisé par les partenaires du projet.

Vers une production d'Etoposide 100% Région Centre

D’abord menées avec succès en laboratoire dans des cuves d’essai (2 litres) permettant d'établir une première étape de faisabilité, ces expériences de bioproduction vont être maintenant réalisées progressivement à plus grande échelle, dans des cuves industrielles (passage de 5 litres, à 50 litres jusqu'à 1000 litres) adaptées pour une production plus importante et ceci en collaboration avec le partenaire industriel du projet dont les usines de bioproduction sont situées dans la région Centre. Ces mises au point sont dans la continuité du projet ETOPOCentre et au coeur du nouveau projet, Scalebio*, débuté en janvier 2024, financé dans le cadre des appels à projet d'intérêt régional de la Région Centre Val de Loire et exploitant les infrastructures du Bio3 Institute.

De la culture de genévrier à la bioproduction en cellules-usines de levure et la transformation chimique finale de la podophyllotoxine, toutes les étapes seront réalisées par les partenaires de la région. Une production finale d'Etoposide relocalisée et  100% Région Centre ! 

Pour en savoir plus

V. Courdavault, S.E.O'Connor, M.K. Jensen, N. Papon. Metabolic engineering for plant natural products biosynthesis: new procedures, concrete achievements and remaining limits. Nat. Prod. Rep. 2021. https://doi.org/10.1039/D0NP00092B

G. Guirimand, N. Kulagina,  N. Papon, T. Hasunuma, V. Courdavault. Innovative Tools and Strategies for Optimizing Yeast Cell Factories. Trends Biotechnol. 2021.  doi: 10.1016/j.tibtech.2020.08.010.

Perrin J, Besseau S, Papon N, Courdavault V.  Boosting lignan-precursor synthesis in
yeast cell factories through co-factor supply optimization. Frontiers in Bioengineering and
Biotechnology. 2022. 10:1079801. doi: 10.3389/fbioe.2022.1079801

*Scalebio : Scale-up des bioproductions de précurseurs d’anticancéreux en levures sur le plateau du BioCube - projet APR-IR financé pour 36 mois (2024-2027) - partenaires : Unité de Recherche Biomolécules et Biotechnologies Végétales (porteur du projet : Vincent Courdavault) et Axyntis

Illustrations : UR Biomolécules et Biotechnologies Végétales (merci à Vincent Courdavault et Enzo Lezin)